引 言

胶囊膜作为一种封装系统，由于具有内部空腔结构以及比表面积较大等特点，能够对活性物质进行封装保护而被广泛应用于药物控制释放[1?4]、酶固定 化[5?7]、物 质 包 封[8?11]以 及 细 胞 培 养[12]等 领 域。其中，利用具有优良的生物相容性和生物可降解性以及成本低廉等特点的海藻酸作为壁材构建的海藻酸钙（Ca?Alg）胶囊膜在生物医药及食品等领域受到了国际上越来越多的重视[13?14]。目前，Ca?Alg 胶囊膜的制备方法主要有同轴电喷射法[15?16]、乳液模板法[17?19]以及共挤出流体法[20?21]等。其中，共挤出流体法[22?24]由于具有制备过程简单、条件温和、胶囊粒径均一以及结构可控等特点而备受关注。利用共挤出流体法可以制备包含水溶性液核或油溶性液核以及薄壁结构的Ca?Alg 胶囊膜[22]，为细胞培养[12]和物质包埋[8?11]等领域提供一种有效的新手段。

本文主要介绍了近年来共挤出流体法制备Ca?Alg 胶囊膜及其应用的研究进展，重点介绍了利用共挤出法制备单腔室和多腔室Ca?Alg 胶囊膜、Ca?Alg 胶囊膜的跨膜传质影响因素、胶囊膜用于包埋细胞构建研究肿瘤增长机制的模型，以及利用具有温度和pH 等响应特性的功能材料对胶囊膜进行功能化及其应用研究进展，以期为功能性Ca?Alg 胶囊膜的进一步设计制备及应用研究提供指导。

1 共挤出流体法制备胶囊膜的方法

1.1 单腔室胶囊膜的制备方法

1.1.1 共挤出毛细管装置制备胶囊膜 利用共挤出毛细管装置制备单腔室胶囊膜，其实际操作方法是在控制内外相流速比的条件下，将内核液体及海藻酸钠溶液分别通入如图1所示的由玻璃毛细管组装的简易共挤出装置的内外管中，在界面张力和重力的作用下，外相流体剪切内相流体从而在管口处形成稳定的双重液滴。该液滴在重力作用下滴入钙离子（Ca2+）溶液中，海藻酸钠中的钠离子迅速与Ca2+发生离子交换，从而导致外层通过交联反应发生溶胶?凝胶转换，形成具有核壳型结构的胶囊膜，其外层是具有微米级厚度的Ca?Alg 凝胶膜，内核可以是水溶性或油溶性的液体[22,24?25]。通过调控内外相流体的流率，可灵活调节胶囊膜的外径与芯核的比例。从双重液滴形成到外层溶液发生交联的过程中，为了成功制备出封装完整的Ca?Alg 胶囊膜，需要解决的关键问题是如何维持两种流体的流动稳定性并且防止它们之间发生混合。研究表明，通过调节内外相流体的界面张力[向外相流体中加入表面活性剂，如十二烷基硫酸钠（SDS）]以及两相流体的黏度等可以实现Ca?Alg 胶囊膜的成功制备[22]。通过对胶囊膜进行有机/无机杂化处理，可以提高囊膜的稳定性[7]。利用共挤出毛细管装置可以将相变石蜡Rbubitherm?R27 封装于Ca?Alg 胶囊膜内，构建具有良好球形度和单分散性以及致密囊壁结构的相变材料胶囊，该胶囊具有良好的调温性、稳定性及重复使用性能[24]。另外，将共挤出毛细管装置组装可以构建含有多核的Ca?Alg 胶囊膜用于疏水性药物的控制释放[26]。

图1 共挤出流体法制备含有水溶性液核或油溶性液核的Ca?Alg胶囊膜的过程示意图[22]Fig.1 Schematic illustration of fabrication process of Ca?Alg capsule membranes containing aqueous or oil core by co?extrusion method[22]

图2 利用电?共挤出工艺制备核壳结构Ca?Alg胶囊的示意图(a)及胶囊的光学图片(b)[27]；在不同电压下利用电?共挤出工艺制备的三种微囊的直径(c)和壁厚(d)[28]Fig.2 Schematic illustration of electro?coextrusion process(a)and microscopic image(b)of core–shell structure of the calcium?alginate capsule fabricated by the process[27];Diameter(c)and shell thickness(d)of three types of capsules under different applied voltages[28]

1.1.2 电?共挤出制备胶囊膜 利用电?共挤出装置制备胶囊膜，其具体方法为：利用如图2(a)所示的装置，将内外相流体分别从注射管中注入共轴针的内外管中，在对针管进行加压的条件下，内外相流体在针出口处剪切形成复合液滴，该液滴下落进入能够使液滴外层固化的溶液中形成胶囊。以海藻酸钠作外相溶液封装含有苏丹Ш 的橄榄油，所制备的Ca?Alg 胶囊膜具有明显的核壳结构，如图2(b)所示[27]。基于琼脂构建核壳型胶囊的研究发现，只有当电压低于8 kV 时，才能产生稳定的核壳型胶囊。对比研究三种胶囊，即壳层材料分别为琼脂、琼脂/鱼凝胶混合物以及琼脂/卡拉胶混合物，发现从0～8 kV 增大电压时，三种胶囊的直径从1.6 mm 降低至1.1 mm[图2(c)]，厚度也随电压的增大而在15.1～38.4 μm 范围内呈减小趋势，且在同一电压下，三种胶囊的壁厚几乎相同[图2(d)][28]。其原因为：在针上加正电压时，正电荷分子如H3O+等会聚集在针尖悬挂液滴的表面，随着电压的增大，更多的正电荷向液滴表面迁移，正电荷之间的强斥力会降低悬挂液滴的表面张力[29]；除此之外，液滴表面的静电应力在高压下更强[30]，随着外加电压的增加，具有较薄壳层的小尺寸液滴会以较高的频率从针尖滴落，从而形成具有薄壁结构的小尺寸胶囊。电?共挤出法能够制备微米级至毫米级范围内的核壳型胶囊，工艺简单，在大气条件下操作方便，为胶囊的制备提供了一种简易的策略。